同济大学附属东方医院教授高亚威与美国芝加哥大学教授何川、中科院北京基因组研究所研究员韩大力合作，首次揭示了RNA的N6甲基腺嘌呤(m6A)修饰调控染色质状态和转录活性的重要机制。1月17日，该成果在线发表于《科学》。
对于生命体来说，细胞是最小的功能单位，而在细胞中，DNA是遗传物质，它与自身缠绕的组蛋白共同形成染色质。DNA可以转录生成RNA，随后被运输到细胞核外，通过翻译作用形成不同的蛋白质。细胞就像一个大的生产工厂，DNA和染色质就是工厂里的核心生产线。不同生产线代表不同基因，可以生产出不同模具。这些模具被运输出生产线所在的厂房后，通过翻译过程生产出不同产品。
但是同一个体的不同细胞所产生的蛋白无论种类还是数量都有很大不同，这源自染色质上表观修饰(包括DNA本身和DNA上结合组蛋白)以及RNA的表观修饰影响，分别对应生产线的控制和模具翻译成产品过程的控制。m6A是真核生物mRNA上常见的修饰类型，近年来，被证明在胚胎发育、配子发生、免疫系统以及各种肿瘤发生等过程中有重要作用。但是，这两个表观调控系统之间是否存在直接的相互影响，尚无确切结论。
为此，研究人员首先利用m6A“书写”蛋白METTL3缺陷的小鼠胚胎干细胞，分离了处于胞质、核质和染色质3个空间中的RNA。结果发现，这一蛋白显著影响了染色质上的RNA，尤其是在基因调控区域以及重复序列区域转录出的RNA(以下简称carRNA)上获得的m6A修饰。研究人员发现，这些carRNA上的m6A修饰可以进一步被修饰识别蛋白YTHDC1识别。而YTHDC1蛋白如同生产线上的质检员，一旦发现生产线上的carRNA被METTL3加上了m6A修饰，就会将这条RNA拿走降解。
这种依赖于m6A的carRNA降解机制对于细胞来说非常重要。在METTL3或YTHDC1敲除后的细胞系中，carRNA出现累积会直接影响相关区域以及下游基因的转录活性，从而引起基因组水平的转录活性和染色质开放程度增加。这就意味着这种生产线上的质检和清除机制，可以有效控制生产线上的生产速度，降低因开发程度增加而引起的各种不稳定损伤。
该研究为理解生物体复杂的表观调控网络提供了新思路与新视角，也为发育和疾病的调控和靶点开发提供了重要理论依据。
相关论文信息：
https://doi.org/10.1126/science.aay6018(通讯员黄艾娇 记者黄辛)
