为什么男女体内的“抗体工厂”能力不一样?男性女性最终都可以从中获益

免疫系统中的B淋巴细胞在抵御病原体时起着至关重要的作用，它们发现入侵者后，会产生抗体来对抗敌人。然而这种重要的能力并非“男女平等”。

今日，清华大学祁海教授领衔的研究团队，在顶尖学术期刊《自然》在线发表论文，帮助我们理解为什么体液免疫应答有男女差别，揭示出这一现象背后在细胞机制上的原因。这项工作也将有助于开发新药增强疫苗接种的效果，以及治疗棘手的自身免疫病。

由抗体介导的免疫反应叫作“体液免疫应答”。我们从小接种疫苗，就是利用自身产生的保护性抗体来预防疾病。

尽管健康人体都有这种能力，但男性和女性的体液免疫应答却有强弱之分：女性通常比男性产生更多的抗体来保护自己。

这种保护能力有时也会过犹不及，反而导致免疫系统攻击人体正常的器官组织。举例来说，学术经纬前不久介绍过红斑狼疮的一项研究进展。红斑狼疮就是B细胞反应过强的一种自身免疫病，而女性罹患红斑狼疮的可能性明显高于男性。

在其他哺乳动物中同样存在体液免疫应答雌雄有别的现象。于是，为了寻找背后的原因，祁海教授的研究团队首先比较了雌性小鼠和雄性小鼠的B细胞发育过程。

在成长为“抗体工厂”之前，B细胞受到抗原激活后会迁移，在淋巴滤泡内形成生发中心(germinal centres)。研究人员发现，在此过程中，雄性B细胞的定位能力看来不如雌性的B细胞。经过同样长的时间，雌性的B细胞更多占据淋巴滤泡内的中心位置，而雄性的B细胞有不少定位在边缘。

进一步分析发现，位于X染色体上的一个基因会对雄性小鼠B细胞形成生发中心起到抑制作用，可能是两性差异的关键!

▲表达GPR174的B细胞(绿色)更接近滤泡(蓝色)边缘与T细胞(红色)靠近的位置(图片来源：参考资料[1])

这个基因编码的蛋白GPR174是一种受体，表达在B细胞，就像引导员一样，驱动B细胞来到滤泡的边缘。当研究人员从雄性的B细胞中删除Gpr174后，果然发现它们变得更容易定位到中心，相应地形成更多的生发中心。而这一受体并未影响雌性小鼠的B细胞。

在这项工作中，研究小组还通过质谱分析和生化实验的手段，鉴定出了“吸引”受体GPR174的分子CCL21，并验证激素睾酮会影响GPR174蛋白的活化，从而逐步阐明了雄性B细胞在发育成熟过程中的精细调节方式。

反过来，在B细胞反应过度的自身免疫病模型中，研究人员验证了GPR174对CCL21的反应有雌雄差别，也是雄性的体液免疫应答比雌性要弱的一个原因。

▲模拟人类多发性硬化症的小鼠模型中，删除Gpr174后，雌性小鼠(红色)不受影响，雄性小鼠(蓝色)的症状加剧(图片来源：参考资料[1])

尽管GPR174在人体中的功能还有待进一步验证，不过，研究作者在论文最后提到，选择性地靶向或抑制GPR174的信号传导过程，或许有助于提高疫苗的效果，尤其是当疫苗在一些男性体内未能取得良好的应答效果时助疫苗一臂之力。

我们祝贺祁海教授的研究团队取得这一成果，也期待科学家们的后续研究进展，帮助我们更好理解免疫系统相关问题，无论男性女性最终都可以从中获益。